記者 邊雪

在AI助力下，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的變革，能為疾病治療帶來更精準(zhǔn)有效的解決方案嗎？

日前，在2024年世界頂尖科學(xué)家智能科學(xué)案例研討大會上，復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長復(fù)雜體系多尺度研究院首任院長馬劍鵬，深入介紹了這一學(xué)科如何從基礎(chǔ)研究延展至應(yīng)用，包括人工智能對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測及藥物開發(fā)的推動與挑戰(zhàn)。

復(fù)旦大學(xué)復(fù)雜體系多尺度研究院院長馬劍鵬。（圖源：復(fù)旦大學(xué)）

結(jié)構(gòu)生物學(xué)從靜態(tài)到動態(tài)如何進(jìn)化？

若聚焦于結(jié)構(gòu)生物學(xué)的最新研究進(jìn)展，結(jié)構(gòu)生物學(xué)的首要任務(wù)，是了解蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)?！皞鹘y(tǒng)上科學(xué)家以靜態(tài)視角研究蛋白質(zhì)，但當(dāng)前研究已進(jìn)入動態(tài)分析階段，探索蛋白質(zhì)在生理條件下的行為模式。”馬劍鵬指出，這一新思路催生了兩個主要研究路徑：計算機(jī)預(yù)測和實驗性觀測。馬劍鵬教授及其團(tuán)隊借助新興計算方法和實驗手段，將蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)研究從“定格”轉(zhuǎn)向“動態(tài)”，通過電腦建模模擬其實際活動，為理解蛋白質(zhì)在細(xì)胞中如何工作提供了新見解。

馬劍鵬強(qiáng)調(diào)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究團(tuán)隊的主要目標(biāo)之一，是利用蛋白質(zhì)的動態(tài)結(jié)構(gòu)進(jìn)行生物學(xué)行為分析。這種研究方法已在相關(guān)領(lǐng)域取得顯著成果。馬劍鵬教授的團(tuán)隊開發(fā)了名為“OPUS”的方法，尤其關(guān)注蛋白質(zhì)的側(cè)鏈預(yù)測，這對藥物研發(fā)至關(guān)重要。

AlphaFold蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測仍存局限

2024年，諾貝爾生物學(xué)獎首次頒發(fā)給了人工智能（AI）領(lǐng)域的科學(xué)家，表彰其在結(jié)構(gòu)生物學(xué)中的突破性貢獻(xiàn)。這一殊榮不僅是對AI在科學(xué)研究中開創(chuàng)性作用的肯定，更標(biāo)志著人類探索生命奧秘的全新篇章。通過AI算法的進(jìn)步，科學(xué)家們在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測、藥物研發(fā)等領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，揭示了生物分子的動態(tài)特性，為精準(zhǔn)醫(yī)療和生物制藥帶來了前所未有的可能性。

AlphaFold的出現(xiàn)是結(jié)構(gòu)生物學(xué)界的一次革命性進(jìn)展，然而在馬劍鵬看來，AlphaFold的成功并未完全解決結(jié)構(gòu)生物學(xué)的問題，尤其是在藥物設(shè)計和復(fù)雜蛋白質(zhì)動態(tài)行為預(yù)測方面仍存在較大局限?！癆lphaFold在主鏈結(jié)構(gòu)預(yù)測方面具有一定的優(yōu)勢，但對側(cè)鏈的預(yù)測卻遠(yuǎn)不如人意，而側(cè)鏈恰恰是蛋白質(zhì)與藥物互動的關(guān)鍵部位，因此提升側(cè)鏈的預(yù)測精度仍是領(lǐng)域內(nèi)的重大挑戰(zhàn)?！?/p>

“AlphaFold4對點變異并不是那么敏感，像遺傳的疾病因為變異所造成的，可以是比較小的變異，但不是特別敏感，這是非常重要的問題?！瘪R劍鵬教授解釋，AlphaFold等AI系統(tǒng)在對側(cè)鏈的預(yù)測上準(zhǔn)確性較低，導(dǎo)致藥物開發(fā)中的關(guān)鍵步驟受限。側(cè)鏈準(zhǔn)確性的提升不僅對疾病相關(guān)的突變檢測至關(guān)重要，還關(guān)系到蛋白質(zhì)與小分子藥物的相互作用。然而，AI的局限性不僅在于側(cè)鏈預(yù)測。蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中的構(gòu)象靈活性，使得它們在實驗中更像“拍照”而非動態(tài)跟蹤，而動態(tài)信息對研究蛋白質(zhì)的行為同樣重要。

“要了解藥物開發(fā)的準(zhǔn)確度，沒有側(cè)鏈的準(zhǔn)確度就沒有辦法實現(xiàn)這一點，這就是我們要面對的問題?！睋?jù)馬劍飛介紹，其團(tuán)隊提出了一種稱為OPUS-Rota4的側(cè)鏈建模方法，精度高于AlphaFold，為AI蛋白質(zhì)預(yù)測領(lǐng)域帶來新的可能性。盡管AlphaFold在CASP14評估中表現(xiàn)出色，但其模型的局限性在一些更復(fù)雜的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測上仍然明顯。正因如此，未來的研究不僅需要借助AI的幫助，還需與分子動力學(xué)模擬結(jié)合以提高精度，從而推動蛋白質(zhì)研究走向更高層次。

藥物研發(fā)中的“干濕結(jié)合”：

人工智能無法取代實驗數(shù)據(jù)

隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展，AI的廣泛應(yīng)用正在改變藥物研發(fā)流程，加速了候選藥物篩選和驗證。

“人工智能能夠幫助我們加速藥物開發(fā)的進(jìn)程，也能夠幫助我們提升藥物發(fā)現(xiàn)的成功率?！瘪R劍鵬直言，AI的局限性在藥物研發(fā)中同樣突出，由于AI對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測的精度有限，藥物研發(fā)依然需要依賴“干濕結(jié)合”的模式，即通過計算與實驗數(shù)據(jù)相輔相成的方式來實現(xiàn)突破。

馬劍鵬提到，在過去數(shù)年間，包括冷凍電子顯微鏡（Cryo-EM）在內(nèi)的實驗技術(shù)得到了飛躍發(fā)展，這些先進(jìn)實驗手段提供的高精度結(jié)構(gòu)信息，成為AI算法的重要數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。盡管人工智能在結(jié)構(gòu)生物學(xué)上的成功為藥物開發(fā)帶來了巨大幫助，但截至目前，尚無由AI完全主導(dǎo)開發(fā)的藥物獲得FDA批準(zhǔn)?！癆I雖然顯著加快了新藥的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)速度，但在大幅提升藥物研發(fā)成功率方面的表現(xiàn)仍有待提高?！?/p>

馬劍鵬教授的團(tuán)隊致力于用AI推動生物分子結(jié)構(gòu)設(shè)計的創(chuàng)新，并力圖通過尖端AI技術(shù)與低溫電子顯微鏡的結(jié)合，引領(lǐng)中國在生物結(jié)構(gòu)和藥物研發(fā)中的全球競爭力。“盡管AI在生物制藥中展現(xiàn)出前景，但未來的發(fā)展將更多依賴實驗數(shù)據(jù)與計算技術(shù)的有機(jī)結(jié)合，干濕交替協(xié)同創(chuàng)新將是新藥物開發(fā)的關(guān)鍵路徑?！瘪R劍鵬告訴記者。

結(jié)構(gòu)生物學(xué)在AI技術(shù)支持下的巨大潛力，但計算與實驗各有優(yōu)勢，難以完全互相替代。最終，結(jié)構(gòu)生物學(xué)、AI和藥物研發(fā)的未來，或許在于不同技術(shù)間的協(xié)同效應(yīng)。馬劍鵬告訴記者，在AI與結(jié)構(gòu)生物學(xué)結(jié)合中，AI的智能表現(xiàn)不僅取決于模型算法，也取決于科學(xué)家提問的方式。

“AI的交互更像一種藝術(shù)，需要不斷優(yōu)化提問方式以獲得最佳的解答。這種探索精神正是結(jié)構(gòu)生物學(xué)和AI研究者的共同追求?！瘪R劍鵬說。